疼痛在全球发病率已达20%-40%，成当前社会继癌症和心脑血管疾病之后的第三重大健康问题，但现应用最广泛的靶向阿片受体镇痛药物，如芬太尼和吗啡等却存在成瘾及过量致死率高等副作用。
北京时间11月10日，中国科学院上海药物研究所徐华强/庄友文团队、谢欣团队和王明伟团队等合作的一项最新研究成果发表在国际顶级期刊《Cell》上，科研人员解析了芬太尼和吗啡激活阿片受体的高分辨率三维结构，首次揭示了芬太尼和吗啡识别并激活μ型阿片受体（μOR）的作用机制，为推动开发新型高效低毒的阿片类镇痛药物指明了方向。
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中国慢性疼痛患者已超3亿人
疼痛的影响群体广泛，据统计，全球有近20%的成年人受到慢性疼痛的困扰，在一些经济相对落后的国家更是高达近40%。
据2020年中国疼痛医学发展报告显示，我国有近10%-20%的人群受到包括癌性疼痛、术后疼痛、神经损伤和肌肉纤维疼痛等在内的慢性疼痛困扰，慢性疼痛患者群体已超过3亿人，且仍在不断增长。
常见的慢性疼痛包括腰背疼痛、关节炎疼痛、偏头痛以及癌痛等，不仅导致行为能力的减弱或丧失，同时也带来抑郁、睡眠障碍和自杀倾向等后果，严重影响人们的身心健康，同时造成了巨大的社会和经济负担。
据中科院院士张旭介绍，阿片类药物是目前应用最为广泛且高效的镇痛药物。人类对于阿片类药物的应用可以追溯到几千年之前将植物罂粟用于镇痛治疗和消遣娱乐。随后研究发现，阿片类药物吗啡是罂粟里面发挥活性的主要物质。
吗啡具有强效的镇痛效果，与此同时也伴随着高度成瘾和呼吸抑制，以及过量致死率高等毒副反应。在追求强效、低成瘾的镇痛药道路上，一系列结构各异的产生吗啡样生理效应的阿片类药物相继被合成出，其中便包括1874年发现的海洛因和1959年被合成出的芬太尼等。
虽然这些合成的阿片类药物比天然阿片生物碱吗啡表现出更强的镇痛效果，但是也伴随着更为强烈的毒副作用。设计并开发高效镇痛且规避神经毒副作用的新型阿片类镇痛药物甚至非阿片类镇痛药一直是科学家的不懈追求。
中国科学家解开“镇痛之谜”
阿片类药物成瘾引起的呼吸抑制致死也直接促使了广泛扩散的“阿片危机”的产生，主要集中在北美和加拿大等地，每年造成超10万人死亡，这主要是由于芬太尼及其衍生物的滥用所引起。
中科院上海药物所研究眼谢欣表示，“吗啡、海洛因和芬太尼这三类药物它的作用机制都是比较类似的，都是通过激活一个叫mu型受体的蛋白来起到作用。但是，这些药物具体如何跟受体相互作用，并激活受体的下游信号转导大家并不清楚。”
作为“阿片危机”的主要产生因素以及目前临床仍在使用的一个强效镇痛药物，芬太尼与其受体µOR相互作用的分子机制长期处于未知状态，阐明相关分子机制对于我们合理设计更为安全且高效的芬太尼衍生物类镇痛药意义重大。
前期研究表明，阿片类药物产生的镇痛效应是通过µOR的G蛋白信号通路介导的，而其副作用则由Arrestin信号通路所引起。然而，最近多项研究对该假说提出质疑，认为呼吸抑制等神经毒副作用和Arrestin信号无关。
尽管质疑存在，前期仍有大量的研究投入到G蛋白偏向性的µOR激动剂药物开发上，旨在发现高效低毒的靶向µOR镇痛药物。
由于对μOR的G蛋白偏好性分子机制缺乏认识，自上述假说提出近20多年以来，μOR的G蛋白偏向性激动剂的发现均通过大规模高通量盲筛获得，极大阻碍了同类创新性镇痛药物的合理设计和发现。
而上海药物所此项最新的研究首次解析了激动剂吗啡和芬太尼结合μOR的系列近原子分辨率结构，澄清了对芬太尼结合模式混乱的认识，让我们第一次认识了它如何与μOR相互作用，对未来止痛药的设计提供了精确的模板。为后续设计发现具有通路偏向性的阿片类药物提供了新思路，将促进高效、成瘾性低的镇痛药的发现。
中科院上海药物所研究员徐华强表示：“这项工作的创新点在于第一次揭示了吗啡分子、芬太尼分子怎么和阿片受体相互结合。吗啡分子和芬太尼分子结合的构象不一样，导致它们的疗效和副作用的差异化。在这个基础上，我们希望通过这些结构知识来设计新一代的分子，希望这些分子只有止疼作用，没有它的成瘾或者呼吸抑制的副作用。”
